Introducción

El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un cuadro poco frecuente pero clínicamente grave, habitualmente asociado al empleo de fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, principalmente neurolépticos^(1,2).

La fisiopatología de esta entidad no está completamente esclarecida, pero se asocia al bloqueo de los receptores dopaminérgicos centrales, lo que provoca una alteración de su función⁽³⁾.

El abordaje farmacoterapéutico se basa en la suspensión inmediata del fármaco sospechoso de ser el desencadenante del cuadro, instauración de medidas de soporte y la administración de dantroleno, así como de agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina^(1,4).

El objetivo de este trabajo es realizar una revisión de la evidencia disponible sobre el síndrome neuroléptico maligno específicamente en población pediátrica, con especial atención a sus manifestaciones clínicas, diagnóstico y opciones terapéuticas.

Materiales y Métodos

La estrategia de búsqueda bibliográfica incluyó el uso de bases de datos como PubMed/MEDLINE, seleccionando artículos publicados hasta diciembre de 2025.

Se incluyeron artículos en inglés y español, que abordaran aspectos diagnósticos, clínicos y terapéuticos del SNM en general, priorizando aquellos que incluyeran pacientes pediátricos y guías clínicas relevantes.

Se emplearon los términos “neuroleptic malignant syndrome”, “antipsychotics”, “anticholinergic”, “dantrolene”, “dopaminergic receptors” y “pediatric”, combinados mediante operadores booleanos (AND/OR).

Tras la identificación inicial de los artículos, se realizó una revisión de título y resumen, seguida de evaluación a texto completo para comprobar el cumplimiento de los criterios de selección. Finalmente, se incluyeron 21 artículos para su análisis.

Epidemiología

La mayoría de los casos reportados corresponden a pacientes adultos^(5,6), aunque también se ha descrito en niños y adolescentes^(2,5). Se estima una incidencia de entre 0,01-3% en la población general^(2,5-7), siendo considerablemente menor en pediatría. La incidencia real podría estar infraestimada dada la dificultad en el diagnóstico y al solapamiento o confusión con otros cuadros.

El incremento en la prescripción de antipsicóticos en población pediátrica, asociado al aumento en el diagnóstico de trastornos de la salud mental, ha provocado una elevación en el número de casos de SNM, a pesar de tratarse de una reacción adversa infrecuente^(2,5-10).

La mayoría de los episodios notificados en pediatría se han asociado al uso de antipsicóticos típicos de alta potencia, como el haloperidol^(5-7). También se han publicado casos con antipsicóticos atípicos, como la quetiapina, risperidona u olanzapina, a pesar de su mejor perfil de seguridad⁽⁷⁾.

Si bien puede presentarse en cualquier grupo de edad pediátrica^(5,11,12), se ha descrito una mayor frecuencia de casos en adolescentes y adultos jóvenes^(5,8-10,13).

Factores de Riesgo

El SNM es poco frecuente en pediatría y, aunque a menudo se considera una reacción idiosincrática al uso de antagonistas dopaminérgicos, se han identificado algunos factores de riesgo que predisponen su aparición: farmacológicos, intrínsecos del paciente y ambientales^{(2,3,5-10,13)}.

Factores farmacológicos

Se han identificado factores que favorecen el desarrollo del SNM, entre los que destaca el inicio de tratamiento con antipsicóticos. Además, se ha observado un mayor riesgo en aquellos pacientes en los que se ha realizado un escalado rápido de dosis, aunque no sea una reacción dosis-dependiente^(5-7,9).

La utilización concomitante de varios neurolépticos u otros compuestos como el litio, el tratamiento con dosis altas acumuladas de uno o varios fármacos o la administración por vía parenteral^{(2,3,9,14,15)} son otros de los indicadores que predisponen a la aparición del SNM.

Factores intrínsecos del paciente

Entre los determinantes clínicos o intrínsecos del paciente, se han identificado comorbilidades neurológicas, como epilepsia, parálisis cerebral y trastornos del espectro autista (TEA). En este tipo de pacientes, influye la necesidad de iniciar tratamiento con neurolépticos y, en muchos casos, con varios fármacos. Esta situación incrementa la probabilidad de aparición de SNM, así como la dificultad en la identificación precoz de sus síntomas.

También se ha asociado con episodios de catatonia o agitación psicomotriz extrema^{(2,5,6,14,15)}, así como antecedentes familiares de este tipo de episodios e hipertermia maligna.

Los factores intrínsecos del paciente y los antecedentes familiares son variables no modificables, pero pueden aumentar el riesgo de aparición del síndrome.

Factores ambientales

Entre los determinantes ambientales, se incluyen la deshidratación, la contención física, las altas temperaturas o infecciones concomitantes^(2,5,9). Estos pueden dificultar la eliminación del calor corporal y, con ello, favorecer algunos de los mecanismos que conllevan a desarrollar los síntomas.

Fisiopatología

El SNM constituye una reacción adversa grave y poco común. Su aparición se asocia principalmente al uso de fármacos antagonistas dopaminérgicos y a factores predisponentes que favorecen su desarrollo.

En cuanto a la fisiopatología del SNM, los mecanismos por los que se produce no están completamente esclarecidos. Existen varias hipótesis, aunque las principales son dos, relacionadas con el bloqueo de los receptores de la vía dopaminérgica^(3,5,11):

1. En los ganglios basales, a través de la vía nigroestriada, produciendo un aumento del tono y de la rigidez muscular del mismo modo que síntomas extrapiramidales como temblores.

◦ El aumento del tono y la rigidez muscular mantenida contribuyen al desarrollo de hipertermia por el aumento de la actividad metabólica muscular.

2. En el hipotálamo, alterando el sistema termorregulador y autónomo, favoreciendo la hipertermia y disfunción autonómica, respectivamente.

◦ La alteración del sistema nervioso autónomo se traduce en una respuesta vasomotora inadecuada, que impide la regulación del tono vascular ante los cambios metabólicos y térmicos.

Clínica

La clínica clásica del SNM se caracteriza principalmente por cuatro manifestaciones clave que son fiebre, delirio, rigidez muscular e inestabilidad del sistema autónomo, pudiendo ir asociadas a otros síntomas menos frecuentes. La aparición de estos síntomas puede ser variable y desarrollarse de forma progresiva en los primeros días^(1-3,5,6).

Alteraciones del sistema nervioso central

La alteración del estado mental es, en la mayoría de los casos, uno de los primeros síntomas de esta entidad. El sistema nervioso se ve afectado debido al bloqueo dopaminérgico en zonas claves como los ganglios basales, hipotálamo y corteza cerebral. Además, en pacientes con comorbilidades psiquiátricas previas, estas alteraciones mentales pueden pasar inadvertidas, dificultando así la detección precoz del síndrome.

Puede aparecer fluctuación variable y progresiva del nivel de conciencia, iniciándose como somnolencia leve o confusión, pudiendo evolucionar a delirium. Este último puede ir acompañado de agitación psicomotriz, ansiedad intensa y síntomas catatónicos, como mutismo, negativismo, catalepsia o estereotipia. En ocasiones, este cuadro puede progresar a encefalopatía profunda, en forma de estupor o coma^(2-4).

Alteraciones neuromusculares

Respecto a las alteraciones neuromusculares, el síntoma más frecuente es la rigidez muscular, derivada del bloqueo dopaminérgico en los ganglios basales y la vía nigroestriada. Esta rigidez generalizada se ha descrito en la literatura como rigidez “en tubo de plomo” o “rueda dentada”^(3,13) y se caracteriza por una resistencia estable a todos los rangos de movimiento. Se mantiene de manera sostenida, lo que permite diferenciarla de otros síntomas extrapiramidales, que pueden presentar fluctuaciones.

Otra manifestación típica es la hipertonía, que suele ser difusa y puede generar posturas catatónicas. Esta similitud con la catatonia podría dificultar la diferenciación con el trastorno de base del paciente, retrasando su detección y diagnóstico.

Pueden aparecer temblores en forma de pseudoparkinsonismo^(3,13,14). Existen otros síntomas menos frecuentes, como distonías focales o generalizadas, y discinesias como corea, bradicinesia o acinesia. El conjunto de esta sintomatología evidencia el desequilibrio dopaminérgico-colinérgico que se produce.

Secundaria a la contracción muscular sostenida, se produce lesión muscular, con descomposición de fibras y liberación de enzimas y proteínas musculares, como la mioglobina. Este proceso se manifiesta con dolor, debilidad muscular y orina oscura, pudiendo llegar a producir daño renal potencialmente grave en forma de insuficiencia renal aguda^(3,11,13).

Alteraciones autonómicas

La alteración del sistema termorregulador^{(3,5,11,13,14)} se manifiesta en forma de hipertermia superior a los 38ºC, pudiendo en muchas ocasiones superar los 40ºC. Además, manifestaciones como la rigidez y la hipertonía contribuyen a este aumento de temperatura, potenciando esta situación.

La inestabilidad del sistema nervioso simpático, inducida por el bloqueo dopaminérgico central, se presenta habitualmente con taquicardia persistente y taquipnea, como respuesta a la hipertermia y al aumento de la demanda metabólica y de oxígeno. También puede aparecer labilidad tensional, en forma de episodios de hipertensión e hipotensión, debido a la incapacidad del sistema vasomotor para regular correctamente el tono vascular ante estos cambios.

La hiperactividad simpática colinérgica se manifiesta como diaforesis profusa. La sialorrea o disfagia que se observa en algunos casos podría estar relacionada con la rigidez de los músculos de la orofaringe. Todo ello puede favorecer la deshidratación y desnutrición del paciente.

La incontinencia urinaria puede aparecer por la alteración de la contracción y relajación del esfínter uretral que, además, puede verse favorecida en caso de alteración de la conciencia y de inmovilidad.

Alteraciones Metabólicas y de Laboratorio

En el SNM pueden detectarse varias alteraciones en el laboratorio^{(2,3,8,9,13,14)}, que reflejan directamente la disfunción neuromuscular y autonómica características de esta entidad.

La contracción muscular sostenida, que se produce en el SNM, puede causar daños celulares importantes que deriven en una rabdomiólisis secundaria. Esta se ve reflejada con un aumento significativo de la creatinfosfokinasa (CPK), siendo superior a los 1000 UI/L^(8,9,12,16), llegando en casos graves a superar los 100000 UI/L. Este hallazgo es considerado el biomarcador característico del síndrome; sin embargo, no es específico, pudiendo aparecer elevado en otras entidades.

Entre los hallazgos de laboratorio destaca la leucocitosis, presente en la mayoría de casos, con recuentos que oscilan entre 10000-40000/mm³, como respuesta al estrés tisular y la necrosis muscular. La destrucción muscular desencadena la liberación de mioglobina y su excreción en orina, produciendo una coloración oscura en esta. También son frecuentes las alteraciones hidroelectrolíticas, derivadas de la diaforesis, rabdomiólisis y la desnutrición típica del cuadro. Esto se traduce en hiperpotasemia, por la liberación de potasio intracelular; hipocalcemia, por la precipitación del calcio liberado junto con el fosfato del músculo; hipo- e hipernatremia; y acidosis metabólica, por la hiperproducción de ácido láctico por la gran actividad muscular mantenida en el tiempo.

Todos estos hallazgos son comunes en el SNM, pero no son específicos del cuadro y, junto a otras variables, pueden ayudar a confirmar el diagnóstico.

Diagnóstico

En el SNM no existe un examen o criterio diagnóstico único y definitivo. Su diagnóstico se basa en la exclusión y descarte de otras entidades que puedan producir síntomas o condiciones similares al SNM.

Existen varios sistemas para su diagnóstico^{(3,5,6,17,18)}:

1. Criterios de Levenson (1985), en los que se deben cumplir los 3 criterios mayores o, 2 mayores y 4 menores para considerarse como una alta probabilidad diagnóstica:

◦ Mayores: hipertermia, rigidez y CPK elevada (>1000 UI/L).

◦ Menores: alteración del nivel de conciencia, taquicardia, labilidad de la presión arterial, taquipnea, diaforesis y leucocitosis.

2. Criterios de Lazarus (1989), en los que se debe cumplir los 3 criterios mayores y también 3 criterios menores:

◦ Mayores: administración de neuroléptico en los 7 días previos, hipertermia y rigidez.

◦ Menores: alteración de la conciencia, taquicardia, labilidad de la presión arterial, taquipnea, CPK elevada o mioglobinuria y leucocitosis.

Se han realizado varios intentos, publicados en la literatura, para establecer y estandarizar los criterios diagnósticos del SNM. En el caso de estos dos ejemplos, aunque similares, difieren en un punto crítico, que es la consideración de la administración previa de un neuroléptico.

El último sistema de diagnóstico es el del DSM-5 (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, por sus siglas en inglés), publicado en el 2013 y revisado en 2022.

Las presentaciones de la enfermedad que no cumplen con los criterios del DSM, en especial los casos de pediatría, donde los síntomas pueden no aparecer o presentarse de forma leve, son habitualmente clasificados como casos atípicos de SNM. En pediatría, además, podrían ser confundidos con otras patologías, como infecciones, epilepsia o catatonía maligna. En pediatría, la presencia de trastornos en el neurodesarrollo puede retrasar la detección de los síntomas y, ante el inicio o cambio de neurolépticos, debe considerarse la posibilidad del SNM.

Por ello, es fundamental realizar un diagnóstico diferencial frente a otras entidades que podrían simularlo.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial con otras enfermedades neurológicas graves, así como aquellas inducidas por fármacos u otras sustancias, es fundamental para un diagnóstico precoz y un abordaje adecuado de esta urgencia médica^{(3,5,8,9,14,15,19,20)}.

Manejo Terapéutico

Medidas generales de soporte

Ante la sospecha diagnóstica del SNM, el primer paso, y el más importante, es suspender inmediatamente el agente causal (neuroléptico o antagonista dopaminérgico), sin que sea necesario obtener más indicios de la enfermedad^(6,9,10,11).

Dadas las posibles y frecuentes complicaciones en este tipo de pacientes, se debe valorar la monitorización y el cuidado en una unidad de cuidados intensivos (UCI)^(1,4). Una vez suspendido el fármaco sospechoso de ser causante del síndrome, la estrategia debería centrarse en minimizar los factores ambientales que podrían predisponer o empeorar la condición del paciente. Estos factores ambientales se podrían controlar a través de medidas de regulación de la temperatura ambiental. También se debe reducir el riesgo de neumonía por aspiración, con la adecuada postura del paciente.

Las medidas de soporte incluyen la monitorización de la frecuencia cardíaca y el manejo de posibles arritmias en función de la evolución clínica del paciente. Asimismo, es fundamental el control de la presión arterial, pudiendo requerir tratamiento antihipertensivo. El control de la temperatura corporal^(9,11) puede lograrse con la administración de antitérmicos y aplicación de medidas físicas, como compresas frías o mantas de enfriamiento. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los antitérmicos no siempre son eficaces porque la hipertermia no es febril. Las medidas físicas suelen ser más efectivas.

Es fundamental una monitorización adecuada del nivel de conciencia, así como el uso de soporte ventilatorio mediante ventilación mecánica, en caso de compromiso respiratorio.

Debe garantizarse una correcta hidratación del paciente mediante fluidoterapia, y corregirse cualquier desequilibrio electrolítico, como la hiperpotasemia, hipocalcemia y acidosis metabólica. Con el objetivo de prevenir el daño renal o rabdomiólisis, debe forzarse la diuresis y la alcalización de la orina. Igualmente, debería valorarse la profilaxis tromboembólica con heparina de bajo peso molecular (HBPM)^(11), especialmente en pacientes con inmovilización prolongada.

Tratamiento específico

El tratamiento específico^(3,4,6,21) se fundamenta en el uso de dos fármacos: dantroleno y bromocriptina. La evidencia que respalda su uso se basa en series de casos y consensos de expertos.

El dantroleno, un derivado de la hidantoína, actúa como relajante muscular bloqueando la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, reduciendo así la disponibilidad del calcio intracelular. Su uso está dirigido a reducir la rigidez muscular y la hipertermia. Se administra por vía intravenosa, preferiblemente por vía central, por riesgo de necrosis local en caso de extravasación. La dosis inicial es de 1-2,5 mg/kg en bolo, que puede repetirse cada 15 minutos hasta el control de los síntomas o hasta una dosis máxima acumulada de 10 mg/kg. La dosis de mantenimiento es de 1 mg/kg cada 6 horas, con un tiempo de perfusión de 1 hora. Es fundamental la monitorización hepática ante el riesgo de hepatotoxicidad.

La bromocriptina es un agonista dopaminérgico que se utiliza para la restauración de la neurotransmisión dopaminérgica. Se administra por vía oral, a dosis de 2,5 mg cada 6-8 horas, hasta un máximo de 40 mg/día.

Como tratamientos útiles para la relajación muscular y reducir la agitación, podrían usarse benzodiacepinas, como el diazepam y lorazepam.

Reiniciar tratamiento psicótico

La mayoría de los pacientes necesitan reanudar su tratamiento crónico con neurolépticos, con los que se estaban tratando previamente al episodio de SNM. El haber sufrido un episodio de SNM lo convierte en un factor de riesgo de su recurrencia^(4,8).

No existe una guía clínica estandarizada para la reintroducción de neurolépticos en estos pacientes, pero es recomendable seguir ciertas directrices: iniciar con dosis bajas de neurolépticos de baja potencia, aumentar de forma paulatina la dosis y evitar, en la medida de lo posible, la administración parenteral.

Conclusiones

Aunque el SNM es una entidad poco común, en población pediátrica requiere un diagnóstico y manejo precoz y preciso debido a la gravedad de la reacción y a las posibles dificultades en su reconocimiento. Es fundamental la detección temprana y monitorización estrecha de los síntomas, especialmente al iniciar o cambiar un tratamiento con neurolépticos.

Al tratarse de un cuadro clínico potencialmente mortal, es importante considerarlo desde el inicio y a lo largo del tratamiento con fármacos susceptibles de desencadenarlo. Asimismo, es fundamental fomentar el aporte de casos en población pediátrica a la literatura por parte de los profesionales sanitarios, con el objetivo de mejorar tanto la comprensión de la enfermedad como su diagnóstico y manejo en este grupo de pacientes. Las limitaciones derivadas de la escasa evidencia disponible en pediatría, junto con las dificultades inherentes al diagnóstico, refuerzan la necesidad de una mayor sensibilización clínica y de investigación adicional. Se evidencia la necesidad de estudios en esta población para establecer recomendaciones más sólidas y estandarizadas.

Es esencial el enfoque multidisciplinar y la coordinación entre el equipo de urgencias, UCI, psiquiatría y farmacia hospitalaria para un abordaje óptimo del SNM en población pediátrica.

Financiación

No se recibió financiación para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.

Contribución de autoría

Carlos Javier Moreno Pérez: Redacción - borrador original; Redacción - revisión y edición; Supervisión.

Ángela Pieras López: Redacción - revisión y edición; Supervisión.

Marta Duero Adrados: Redacción - revisión y edición; Supervisión.

Todos los autores revisaron críticamente el manuscrito, aprobaron la versión final y se responsabilizan de su contenido.

Conflictos de interés

Declaro que no hay ningún conflicto de interés comercial o financiero para esta investigación.

Uso de herramientas de inteligencia artificial

Declaro que no se ha utilizado ninguna herramienta de inteligencia artificial (como ChatGPT, Copilot, Gemini, u otras) en la redacción, análisis o revisión de este artículo.

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